Как Omicron избегает естественного иммунитета, вакцинации и лечения моноклональными антителами

Как Omicron избегает естественного иммунитета, вакцинации и лечения моноклональными антителами

Это третий в нашей серии по варианту Omicron. Найдите части один я два здесь.

За несколько коротких недель вариант вируса COVID-19 Omicron распространился по миру. Частота новых инфекций быстро растет, даже среди хорошо вакцинированных групп населения и тех, кто ранее был инфицирован более ранними вариантами SARS-CoV-2. Эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют о том, что вариант устойчив к большинству, если не ко всем, существующим вакцинам и, возможно, ко многим видам лечения моноклональными антителами. Мы исследуем эти проблемы здесь. Это третья статья из нашей серии, в которой описывается то, что мы знаем об Omicron. Подведем итоги недавних экспериментов Камерони. и другие. в препринте bioRxiv от 14 декабря.

Связывание Omicron ACE2

Первый заданный вопрос заключался в том, насколько прочно белок Omicron Spike (S) связывается с рецептором ACE2. Данные представлены на Рисунке 1. Cameroni и другие. показывают, что сродство Omicron к рецептору ACE2 в 2,5 раза выше, чем сродство белка S из исходного изолята Wuhan. Омикрон связывается с рецептором как бета-вариант, но не так хорошо, как альфа, который связывает ACE2 почти в шесть раз сильнее. Обычно наблюдается, что мутация N501Y в Omicron увеличивает аффинность примерно в 6 раз, но другие мутации в ключевых сайтах, таких как K417N, Q493R и G496S, показали глубокое сканирование мутаций, чтобы уменьшить аффинность. Повышенное сродство к рецептору может частично объяснить повышенную переносимость, но это явно не вся история, поскольку Омикрон гораздо более переносим, ​​чем любой предыдущий изолят, включая Альфа, Бета, Гамма и Дельта.

Диапазон хостов Omicron

Затем они исследовали область действия хоста Omicron. Рецепторы ACE2 у животных незначительно различаются по аминокислотным последовательностям в тех областях белка, которые напрямую взаимодействуют с доменом связывания рецептора S-белка. Чтобы оценить возможность того, что большая вариация рецептор-связывающего домена может повлиять на круг хозяев вируса, была исследована способность S-белка связывать ACE2 трех видов — куницы, панголина и мыши. Данные Cameroni и другие. показывает, что белок Omicron S связывается с мышиным ACE2, но не с белком норки или панголина. В изолятах из Ухани, Альфа или Бета не было обнаружено связывания видов. Они приписывают это перекрестное сродство мутации Q493R в рецептор-связывающем домене Omicron, которая аналогична мутации Q493K, выделенной из SARS-CoV-2, полученного от мыши.

Связывание ACE2 с помощью Omicron побудило нас пересмотреть сходство между аминокислотными изменениями, которые происходят, когда SARS-CoV-2 принудительно адаптируется для роста у мышей. Койпер и другие. идентифицированные мутации, обнаруженные в изоляте SARS-CoV-2, адаптированном к мышам, как показано в таблице 1. Четыре изменения, обнаруженные в адаптированном к мыши вирусе, Q498R, N501Y, K417N и Q493R, также обнаружены в варианте Omicron. Положение 484 также было изменено, но с другой аминокислотой: E484A. Мы также отмечаем, что многие из этих мутаций отражены в последовательностях, извлеченных из сточных вод Нью-Йорка. Хотя происхождение варианта из сточных вод неизвестно, предположительно, одного из мышей.

Ранее мы предполагали, что возможное происхождение Омикрона лежит в обратном зоонозе. Это передача вируса от человека к животному человеку с добавлением значительных мутаций во время перекрестного заражения. Сходство между Omicron, адаптированным вирусом для мышей, и вариантами сточных вод подтверждают эту гипотезу.

Омикрон Выздоравливающий Sera Escape

Следующий вопрос, которым они занимаются, — избегает ли Омикрон нейтрализации сыворотками выздоравливающих. Омикрон решительно избегает естественных инфекций. Текущие данные свидетельствуют о том, что ранее инфицированные люди не имеют или не имеют защиты от инфекции Omicron. Чтобы проанализировать, насколько сильно мутировавший Омикрон избегает нейтрализации вакцинных антител, Камерони и другие. создали псевдовирусы Wuhan S и Omicron S для тестирования против широкого спектра существующих вакцин. Они протестировали псевдовирусы против сыворотки пациентов, вакцинированных современной мРНК-1273, Pfizer BNT162b2, AstraZeneca AZD1222, J&J Ad26.COV2.S, российскими спутниками Sputnik-V и Sinopharm-C или VBBP.

В когорте J&J ни один образец сыворотки не показал нейтрализующей активности против Омикрона. В когорте Sputnik только один человек в когорте обладал умеренной нейтрализующей активностью. В когорте Sinopharma только трое из них обладали умеренной нейтрализующей активностью.

Данные на Рисунке 4 показывают, что полностью вакцинированные сыворотки вакциной Modern показали 33-кратное снижение нейтрализации по сравнению с Omicron, Pfizer в 44 раза и AstraZeneca в 36 раз. А именно, недавно опубликованные данные показывают, что сыворотки людей, получивших третью дозу, потеряли почти девяносто процентов своей активности по отношению к Омикрону через две недели. Через три месяца большая часть сыворотки после третьей дозы вообще не была нейтрализована. Эти данные подтверждают эпидемиологические наблюдения о том, что большинство лиц, прошедших полную двойную и тройную вакцинацию, включая людей с предыдущей инфекцией, восприимчивы к инфекции Омикрон в течение трех месяцев после последнего подкрепления.

Побег моноклональных антител Omicron

В настоящее время в обращении находятся восемь одобренных или срочно одобренных препаратов для лечения моноклональными антителами. Большинство этих и других разрабатываемых антител нацелены на рецептор-связывающий домен и, в частности, рецептор-связывающий мотив из положений с 437 по 508. В варианте Omicron есть десять аминокислотных замен в этой S-области Omicron, которые, вероятно, уменьшают связывание. и нейтрализация антителами (Фигура 5).

Из восьми одобренных или одобренных антител все, кроме сотровимаба, полностью или почти полностью утратили свою нейтрализующую активность против псевдовируса Омикрон. Коктейль цилгавимаба и тиксагевимаба имел пониженную мощность в 200 раз. Сотровимаб, напротив, демонстрирует трехкратное снижение нейтрализующей активности.

Кэмерон и другие. также рассмотрели панель моноклональных антител к 36 S-белкам. Четыре моноклональных антитела нацелены на N-концевой домен, но ни одно не смогло нейтрализовать Омикрон. Только три из 22 антител, которые связываются с мотивом связывания рецептора, сохранили активность, включая GSK S2K146. S2K146 уникален тем, что он устанавливает тесные контакты со многими из тех же аминокислот, что и ACE2, настолько, что его отпечаток на рецепторсвязывающем домене близко имитирует отпечаток самого ACE2. Такие антитела могут быть среди тех, которые предпочтительны для моноклональных антител против SARS-CoV-2 второго поколения, поскольку вирус должен связывать ACE2, чтобы инициировать инфекцию.

Отметим, что Dr. Гидеон Шрайбер исследовал мутировавший домен связывания рецептора, чтобы найти мутации, которые увеличивают аффинность, особенно в сайтах связывания ACE2. Он обнаружил мутации, увеличивающие аффинность более чем на два порядка. Кажется естественным, что некоторые из этих мутаций увеличивают специфичность и сродство S2K146 для улучшения нейтрализующей активности и широты охвата.

Продолжая анализ антител, из 9, нацеленных на другие области ядра связывания рецептора, только одно сохранило нейтрализующую активность. Наконец, одно антитело, S2H97, смогло значительно нейтрализовать Omicron и нацелить на сохраненную область, обозначенную как сайт V.

В целом, большинство моноклональных антител оказались совершенно неэффективными против варианта Омикрон. Некоторые из них, такие как сотровимаб, S2K146 и S2X324, сохранили нейтрализующую активность, но со значительным снижением. Это указывает на иммунную способность Omicron убегать через сильно мутировавший S-белок и геном.

Вывод

Многие, кажется, удивлены способностью SARS-CoV-2 мутировать, повышая устойчивость к сывороткам выздоравливающих, большинству вакцин и большинству моноклональных антител. Однако удивление было неоправданным для тех, кто осознал, что коронавирусы эволюционировали в течение многих миллионов лет, чтобы повторно заразить хозяев с течением времени. Те, кто ранее был инфицирован более ранними штаммами вируса, вопреки нашим предположениям ранее во время пандемии, могут быть повторно инфицированы Омикроном и поступающими штаммами.

Ранее мы предсказывали, что SARS-CoV-2 выживет, продолжит меняться и избежит наших естественных и адаптивных иммунных ответов. Мы также узнали, что SARS-CoV-2 может стать гораздо более смертоносным, чем сегодня. Мы повторяем, что сестра этого вируса, SARS-CoV, и его двоюродный брат, MERS-CoV, составляли от 10% до 30% смертности. Вероятно, это связано с небольшими вариациями структурных, неструктурных и вспомогательных белков. Мы всегда должны опасаться возможности таких изменений и их последствий сейчас и на долгие годы вперед.

.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *