Клетки мозга свиньи, возможно, вылечили эпилепсию морского льва — люди следующие?

Клетки мозга свиньи, возможно, вылечили эпилепсию морского льва — люди следующие?

Приступы у больного становились все более тяжелыми и частыми. Одна или две в месяц выросли до нескольких каждую неделю. Каждый всплеск неконтролируемой электрической активности посылал ударные волны в его поврежденный мозг, вызывая дрожь и спутанность сознания. Он не мог есть, и за несколько месяцев его масса тела снизилась почти на треть. Его здоровье быстро ухудшалось.

В октябре 2020 года пациенту — семилетнему морскому льву по имени Кронутт — была проведена экспериментальная операция на головном мозге, в ходе которой в его поврежденный гиппокамп были пересажены здоровые нейроны свиньи. Теперь, спустя более года после лечения, у Кронатта нет приступов, говорит Скотт Барабан, нейробиолог из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, который руководил работой. Аппетит и вес Кронатта вернулись к норме, он стал более общительным и учится новым вещам, например, как отличить лево от право. Исследователи говорят, что эта процедура прокладывает путь к новой стратегии лечения эпилепсии, но, вероятно, пройдут годы, прежде чем эту технику опробуют на людях.

Около 1,2 процента населения США — 3,4 миллиона человек — страдают активной эпилепсией. Некоторые формы эпилепсии изнурительны, заставляя человека неконтролируемо трястись и переставать осознавать свое окружение. На рынке представлено более 30 противосудорожных препаратов, но примерно треть пациентов не реагируют на них.

Карен Уилкокс, профессор фармакологии и токсикологии в Университете штата Юта, которая не участвовала в трансплантации, считает, что клеточная терапия, разработанная Барабаном и его командой, однажды может дать надежду пациентам с эпилепсией, на которых современные лекарства не действуют.

«Это очень многообещающий подход», — говорит Уилкокс, чьи исследования сосредоточены на эпилепсии.

Полученные клетки Кронутта предназначены для подавления аномальной активности мозга, вызывающей судороги. Многие современные лекарства от эпилепсии действуют таким же образом, но они могут вызывать множество неприятных и изменяющих настроение побочных эффектов, поскольку воздействуют на весь мозг.

«Если вы действительно сможете сосредоточиться на применении терапии именно там, где генерируются припадки, вы сможете избавить другие части мозга от некоторых побочных эффектов, которые мы наблюдаем при приеме лекарств», — говорит она.

История Кронутта

Вялый и дезориентированный, Кронатт был доставлен в Six Flags Discovery Kingdom в Вальехо, штат Калифорния, после того, как в 2017 году оказался на суше. Его мозг был поврежден из-за воздействия домоевой кислоты, нейротоксина, вырабатываемого водорослями и бактериальными цветками, обнаруженными на побережье Северной Калифорнии. . . . Токсин накапливается в мелкой рыбе и моллюсках, которыми питаются морские львы и другие морские млекопитающие. В 2014 году исследователи из Стэнфорда определили, что воздействие домоевой кислоты на морских львов вызывает повреждение головного мозга, подобное тому, которое наблюдается у людей с височной эпилепсией, наиболее распространенной формой заболевания.

В том же году были зарегистрированы рекордные 244 случая отравления домоевой кислотой у морских львов в разгар «Кляксы» — явления теплой воды, протянувшегося вдоль западного побережья Тихого океана от Мексики до Аляски. По данным Центра морских млекопитающих в Саусалито, штат Калифорния, в последние годы 100 или более морских львов ежегодно обнаруживают отравленными домоевой кислотой. Многие умирают от последствий. Сообщалось также об отравлении домоевой кислотой тюленей, каланов и китов.

«Мы наблюдаем, как вредоносное цветение водорослей становится все более крупным и стойким», — говорит Клэр Симеоне, давний ветеринар Кронатта и ранее директор больницы в Центре морских млекопитающих. «Они не уходят». Более теплые воды, вызванные изменением климата, и увеличение стока удобрений, ливневых и сточных вод являются основными факторами, способствующими распространению этого цветения.

К сентябрю 2020 года состояние Кронатта было ужасным. Симеоне вместе с остальными членами команды по уходу за Кронаттом в Six Flags перепробовали все лекарства, какие только могли придумать: стимуляторы аппетита, обезболивающие, стероиды, противосудорожные препараты. Но ничего не помогло.

«У нас с ним было мало времени, и нам нужно было что-то делать», — говорит она.

По всей вероятности, Кронатта придется подвергнуть эвтаназии. В качестве последней попытки Симеон обратился к Барабану, который в течение многих лет работал над терапией эпилепсии, которая включает в себя трансплантацию клеток мозга на ранней стадии, полученных из эмбрионов свиньи. У мышей клеточные трансплантаты эффективно останавливали судороги и восстанавливали сниженные когнитивные и физические способности. «Может быть, тот же метод можно применить и к Кронатту», — подумал Симеоне.

Барабан согласился помочь, и за несколько недель они собрали команду нейрохирургов, исследователей и ветеринаров, чтобы помочь с операцией.

Трансплантация

Утром окт. 6 декабря 2020 года команда из 18 человек встретилась у ветеринарной больницы недалеко от Сан-Франциско. Протоколы COVID-19 означали, что в операционной клиники могла находиться лишь горстка людей, поэтому Кронатту ввели успокоительное на каталке на стоянке. Мариана Казалия, нейробиолог из лаборатории Барабана, принесла клетки свиньи, необходимые для операции Кронатта. На протяжении десятилетий ученые изучали, могут ли свиньи быть донорами органов для людей, нуждающихся в спасительных трансплантациях. Органы свиньи, включая мозг, по размеру и функциям аналогичны человеческим.

Казалия разработал метод извлечения особых нейронов-предшественников, называемых клетками медиального ганглиозного возвышения, из эмбрионов свиней. Во время развития мозга эти клетки мигрируют в гиппокамп и становятся тормозными нейронами, которые противодействуют гиперактивности мозга, поддерживая хрупкий баланс электрической активности. В мозгу людей с эпилепсией многие из этих тормозных нейронов потеряны или повреждены.

«Эти клетки при пересадке мышам полностью излечивают их от эпилепсии», — говорит Барабан.

Но Барабан и его команда никогда раньше не оперировали морских львов, только грызунов. Прежде чем ввести клетки свиньи Кронутту, нейрохирурги сначала должны были точно определить источник его припадков. Используя МРТ и рентген, они исследовали гиппокамп Кронатта. Расположенный глубоко в мозгу, гиппокамп участвует в обучении и памяти и особенно подвержен судорогам. Там они обнаружили явные признаки повреждения головного мозга: левая сторона гиппокампа Кронатта была покрыта рубцами и сморщена.

Надеясь успокоить блуждающую электрическую активность в его мозгу, хирурги сделали Кронатту четыре инъекции примерно по 50 000 клеток в левый гиппокамп. У грызунов Барабан и его команда обычно делают две-три инъекции клеток за раз. Только от 10 до 20 процентов этих клеток в конечном итоге выживают и интегрируются в мозг. Операция, в ходе которой Кронатту сделали отверстие в черепе для введения клеток, заняла пять часов.

За выходные, предшествовавшие операции, у Кронатта было 11 приступов. Более года спустя его смотрители в Six Flags еще ни разу не заметили ни одного. Симеоне объясняет, что Кронатт находится под пристальным наблюдением на предмет неврологических признаков, указывающих на припадок, таких как тремор, дезориентация, вялость или пошатывание. До сих пор у Кронатта не было ни одного из этих симптомов. На самом деле, Кронатт, кажется, процветает. Он более отзывчив к своим дрессировщикам и подружился со своей соседкой-морским львом Мисси. Раньше он днями обходился без еды. Сейчас он ест регулярно, и его вес стабилен.

«Я думаю, что он прекрасно себя чувствует», — говорит Барабан, который регулярно навещает Кронатта. «Я не мог быть более доволен его прогрессом до сих пор».

Конечно, Кронатт — всего лишь одно животное, хотя и гораздо более счастливое. Барабан и его команда должны будут провести трансплантацию большему количеству морских львов, чтобы узнать, насколько безопасна и эффективна эта процедура. Затем регулирующие органы должны будут решить, следует ли опробовать такие трансплантаты у пациентов с эпилепсией.

Выздоровление Кронутта, говорит Барабан, похоже на то, что он наблюдал у мышей, которым пересадили эмбриональные клетки. У мышей трансплантированные клетки распространяются по всему гиппокампу и восстанавливают схемы мозга, вызывающие судороги. Клетки также уменьшают беспокойство и проблемы с памятью у мышей. Барабан подозревает, что клетки действуют на Кронатта точно так же.

В настоящее время Барабан и его команда не планируют больше сканировать мозг Кронатта. Это потребует интубации и анестезии на несколько часов — рискованная процедура. Барабан говорит, что они планируют провести дополнительное сканирование только в том случае, если здоровье Кронатта значительно ухудшится или он умрет.

Эта процедура не может обратить вспять уже нанесенный мозгу Кронатта ущерб, но может предотвратить дальнейшее повреждение, предотвратив последующие припадки. Кронутт, вероятно, все еще столкнется с некоторыми психическими проблемами, но его опекуны теперь надеются, что он сможет дожить до 30 лет — типичный срок жизни морского льва в неволе.

Барабан и Симеоне надеются вылечить больше морских львов в неволе, заболевших домоевой кислотой, чтобы они могли отслеживать здоровье животных. Если процедура окажется успешной, они надеются лечить морских львов в реабилитационных центрах, которых позже выпустят обратно в дикую природу. Хотя эта процедура может принести пользу большему количеству морских львов, Симеоне говорит, что это не является долгосрочным решением проблемы роста вредоносного цветения водорослей.

Помимо морских млекопитающих, эта процедура перспективна для лечения людей с эпилепсией, на которых лекарства не действуют.

«То, что здесь сделали ученые, очень важно и предполагает, что существуют альтернативные способы лечения эпилепсии», — говорит Жаклин Френч, главный научный сотрудник Фонда эпилепсии и невролог Нью-Йоркского университета.

Современные методы лечения эпилепсии

Для некоторых пациентов с эпилепсией хирургическое вмешательство является еще одним вариантом. Нейрохирурги могут либо имплантировать устройства, которые действуют как кардиостимуляторы для мозга, либо удалить область мозга, где происходят судороги. Но эти операции являются инвазивными и несут риск поведенческих и когнитивных побочных эффектов.

Однако трансплантация клеток свиньи не совсем без риска. Основная проблема заключается в том, что иммунная система может отторгнуть трансплантированные клетки, что приведет к отеку и дальнейшему повреждению мозга.

Иммунное отторжение было серьезным препятствием на пути использования свиных органов у людей, ожидающих трансплантации. В недавнем прорыве исследователи из больницы Нью-Йоркского университета преодолели этот немедленный отказ, когда они прикрепили почку генетически модифицированной свиньи к телу женщины с мертвым мозгом, находящейся на искусственной вентиляции легких. Свинья, использованная в процедуре, была сконструирована таким образом, что у нее отсутствует ген, вызывающий быстрое иммунное отторжение. Почка функционировала в течение двух суток, на протяжении всего эксперимента. Второй эксперимент, проведенный в ноябре, показал аналогичные результаты.

В головном мозге иммунные реакции и воспаление строго контролируются, что снижает вероятность отторжения. Кронутт прошел курс иммунодепрессантов в течение короткого времени во время и после операции, чтобы убедиться, что его тело не отторгает клетки. Чтобы избежать иммунного отторжения у людей, Барабан говорит, что в качестве более безопасного источника нервных клеток можно использовать эмбрионы свиней, у которых отсутствуют определенные иммунные гены.

Однако еще неизвестно, являются ли свиньи лучшим источником клеток. Исследователи эпилепсии давно предполагали, что фетальные клетки человеческих эмбрионов могут облегчать приступы в головном мозге. Но получение этих клеток из тканей плода сомнительно с этической точки зрения, поэтому исследователи обращаются к другому потенциальному источнику: пациенту.

Ученые из Гарварда и других стран перепрограммируют клетки кожи человека в эмбриональное состояние, а затем превращают их в тормозные нейроны на ранней стадии развития. Было показано, что эти перепрограммированные клетки улучшают судороги у мышей. Базирующаяся в Сан-Франциско биотехнологическая компания Neurona Therapeutics выращивает эти типы стволовых клеток в надежде в конечном итоге лечить пациентов с различными заболеваниями головного мозга.

Дерек Саутвелл, нейрохирург из Университета Дьюка, с осторожностью называет выздоровление Кронатта лекарством. Во-первых, трудно измерить судорожную активность у людей, не говоря уже о животных. Также неясно, сколько пересаженных клеток выжило и интегрировалось в мозг Кронатта.

Клетки головного мозга свиньи ранее трансплантировали пациентам с болезнью Паркинсона, сначала в конце 1990-х, а затем в 2017 году, но без блестящих результатов. По словам Роджера Баркера, невролога из Кембриджского университета, одна из возможных причин заключается в том, что пациенты, участвовавшие в испытаниях, были слишком далеко зашли в своем заболевании. Во-вторых, слишком много клеток отмерло, прежде чем интегрироваться в мозг.

Точные типы клеток, необходимое количество клеток и места инъекций — все это детали, которые необходимо будет проработать, прежде чем процедуру можно будет опробовать у людей с эпилепсией. Слишком много клеток может привести к образованию опухолей в головном мозге.

«Предстоит много экспериментов, чтобы убедиться, что то, что вы делаете, помогает, а не вредит», — говорит Френч.

Примечание редактора: эта статья была обновлена, чтобы прояснить использование эмбриональных клеток в исследованиях на мышах.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.